A partir de la presidencia de Bernardino Rivadavia —a mediados de la década de 1820 el lugar fue uno de los primeros donde se instalaron pobladores blancos tras haber sido superada la línea de frontera del sur, que estaba constituida por la barrera natural del Río Salado, que separaba las tierras blancas de los territorios indígenas. Se establecieron los primeros estancieros que fueron poblando paulatinamente los campos con ganado bovino y ovino.

El 25 de diciembre de 1839, por decreto del entonces gobernador de Buenos Aires Juan Manuel de Rosas, fue creado el partido de Saladillo, el cual tomó su nombre del arroyo que marca el límite noroeste del territorio y que es afluente del Río Salado. Más adelante –concretamente el 31 de julio de 1863- se firmaba el decreto de la fundación del pueblo. En 1846 entró en funciones el primer juez de paz propio del partido de Saladillo quien era el encargado de la organización y administración de la justicia y el gobierno.

Formada esta, sus miembros no pudieron llegar a un acuerdo sobre el lugar donde se crearía el pueblo, por motivo de la confrontación política entre mitristas y alsinistas: cada estanciero quería que su campo fuera el lugar elegido, y otros pretendían que este se ubicara cerca de un fortín. Ante estos problemas, el gobernador Saavedra emitió, el 31 de julio de 1863, el decreto de la fundación del pueblo. A pesar de los esfuerzos del juez de paz Álvarez, la comisión fundadora, permanecía enfrentada. El ministro Mariano Acosta llegó a Saladillo acompañado del agrimensor Enrique Nelson, con su ayudante Jacques Coquet, siendo recibidos por parte de la comisión.Decidido a fundar el pueblo, el ministro y sus acompañantes montaron a caballo con el juez de paz para elegir el terreno adecuado. En 1862, la sede del Juzgado de Paz del Partido del Saladillo, se encontraba a orillas del arroyo Las Flores, donde los hermanos Cabral tenían un almacén de ramos generales. Francisco, amigo personal del por entonces Presidente Mitre, era en ese año el Juez de Paz.

Los miembros de la «comisión fundadora» eligieron al estanciero Federico Álvarez de Toledo Bedoya para que colocara la piedra fundamental del pueblo de Saladillo fundando dicha selección en que “siendo el miembro más joven, podrá ver el futuro de lo que ahora empezamos”.  A partir de ese momento, quedó a cargo de Nelson, Coquet y sus peones, la tarea de delinear y planear avenidas, calles, solares y quintas, para dar forma al pueblo, siendo el trazado oficialmente aprobado el 1 de septiembre del mismo año.

A partir de la fundación del poblado y hasta 1890 tuvo lugar el apogeo urbanístico y económico del lugar, apoyado sobre las inversiones de varios porteños que valoraban las aptitudes de la tierra para la ganadería y los escasos 200 km que la separaban de la ciudad y puerto de Buenos Aires.

Las instituciones más importantes de la ciudad son la Federación Agraria Argentina, la Fundación Marzano, biblioteca municipal “Bartolomé Mitre”(desde 1872), Aeroclub, Sociedad Bomberos Voluntarios, Cooperativa Agrícola Ganadera, CE.DI.FI.SA., Sociedad Italiana, Sociedad Española, Sociedad Rural, Escuela N.º 1 (fundada en 1865, como primera escuela de varones), Municipalidad (desde 1867) y el Hospital “Doctor Alejandro Posadas” (formado en 1903, mediante una asamblea vecinal organizada por Emparanza, e inaugurado en 1906, con el nombre del médico saladillense reconocido en el país).